鋅（Zn）是一種重要的微量營(yíng)養(yǎng)素。既然是微量，就意味著僅需攝入少量就可以讓鋅發(fā)揮功能。鋅是人體第二豐富的過渡金屬，僅次于鐵。但由于不能由機(jī)體自然產(chǎn)生，所以鋅是一種必需金屬元素。我們需要通過食物或補(bǔ)充劑定期攝取，以支持體內(nèi)依賴鋅的生物過程。

 

　　在攝入食物后，鋅會(huì)被體細(xì)胞吸收。在每個(gè)細(xì)胞內(nèi)，鋅與蛋白質(zhì)結(jié)合以支持其結(jié)構(gòu)并發(fā)揮功能。據(jù)估計(jì)，高達(dá)10%的蛋白質(zhì)需要鋅才能正常發(fā)揮功能。從這個(gè)意義上講，沒有鋅的鋅結(jié)合蛋白就像是一輛沒有發(fā)動(dòng)機(jī)或沒用螺絲固定好的汽車，它要么“寸步難行”，要么“瞬間散架”。

 

　　因此，鋅缺乏與人類疾病密切相關(guān)，包括生長(zhǎng)缺陷、免疫缺陷、神經(jīng)紊亂，甚至是癌癥。然而不幸的是，世界上超過17%的人口面臨缺鋅的風(fēng)險(xiǎn)，而且缺鋅是發(fā)展中國(guó)家第五大死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，影響到世界近一半人口。

 

　　盡管鋅對(duì)人體健康非常重要，但作為金屬，鋅如何在細(xì)胞內(nèi)分布？在鋅缺乏的情況下，細(xì)胞中哪些蛋白質(zhì)會(huì)優(yōu)先得到鋅？鋅又如何與這些重要的蛋白質(zhì)結(jié)合？這一系列問題在之前還一直沒有答案。

 

　　2022年5月17日，發(fā)表在《Cell》上的一項(xiàng)新研究中，來自美國(guó)范德堡大學(xué)和印第安納大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)揭開了上述所有問題的答案，并首次確定了鋅金屬“伴侶蛋白”及其作用機(jī)制，同時(shí)闡明了鋅缺乏對(duì)健康的重要影響。該研究為探索一個(gè)全新的生物學(xué)領(lǐng)域打開了大門。

 

　　已知細(xì)胞鋅的水平與三磷酸腺苷（ATP）等主要代謝物相似，但細(xì)胞內(nèi)的大部分鋅與需要鋅的金屬蛋白和鋅儲(chǔ)存蛋白有關(guān)，這導(dǎo)致了可用鋅的水平極低。在鋅限制期間，關(guān)鍵金屬蛋白的金屬化被認(rèn)為需要鋅的優(yōu)先分級(jí)分配來確保其功能。與銅等其他金屬類似，鋅向靶金屬蛋白的轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是由稱為金屬伴侶的特殊蛋白質(zhì)介導(dǎo)的。然而迄今為止，科學(xué)家們還未發(fā)現(xiàn)此類蛋白質(zhì)，使金屬元素的生物學(xué)領(lǐng)域一直存在著巨大的空白。

 

　　在這項(xiàng)新研究中，研究人員首先研究了一個(gè)保守的脊椎動(dòng)物蛋白質(zhì)家族。這是一種選擇性地將金屬（如鋅和鐵）插入其他蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)。研究人員將這個(gè)蛋白家族命名為ZNG1（Zinc regulated GTPase metalloprotein activator 1，鋅調(diào)節(jié)GTP酶金屬蛋白激活劑1）。

 

　　事實(shí)證明，所有脊椎動(dòng)物都有指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生ZNG1的基因。雖然ZNG1與幾種鋅結(jié)合蛋白相互作用，但其中一種名為metaP1的蛋白質(zhì)引起了研究人員的注意。已知metaP1可以激活細(xì)胞內(nèi)許多其他重要的蛋白質(zhì)；而且，沒有功能性metaP蛋白的細(xì)胞是無(wú)法存活的。

 

　　研究人員解釋道，之所以對(duì)metaP1感興趣，是因?yàn)樗cZNG1蛋白在包括酵母、斑馬魚、小鼠和人類在內(nèi)的跨物種間的相互作用。

 

　　這一發(fā)現(xiàn)表明，ZNG1-metaP1這兩種蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系在4億年的進(jìn)化過程中一直保持著。這意味著ZNG1在metaP1功能中的支持作用在所有產(chǎn)生這些蛋白質(zhì)的生物體中都非常重要。

 

　　為了研究ZNG1在動(dòng)物健康中的作用，研究人員敲除了小鼠和斑馬魚中編碼ZNG1的基因。當(dāng)缺乏ZNG1的動(dòng)物被剝奪鋅時(shí)，它們表現(xiàn)出或無(wú)法生長(zhǎng)，或發(fā)育缺陷（見下圖）。盡管這些動(dòng)物體內(nèi)仍有微量的鋅，但顯然，它們已無(wú)法讓鋅發(fā)揮作用。這證實(shí)了ZNG1有助于metaP1正常工作。

 

　　通過分子成像和其他方法，研究人員還觀察到缺乏鋅的小鼠細(xì)胞中產(chǎn)生能量的線粒體沒有正常運(yùn)作的ZNG1蛋白。這凸顯了ZNG1在鋅缺乏期間的重要性，它可以幫助細(xì)胞將這種微量必需金屬分配給線粒體，并最終維持細(xì)胞的能量生產(chǎn)。

 

　　總之，這項(xiàng)研究不僅闡明了ZNG1和金屬蛋白metaP1之間存在明顯的物理相互作用，還提供了ZNG1如何與其他靶蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)見解。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種進(jìn)化保守策略，以確保在嚴(yán)重缺鋅的情況下，鋅會(huì)被有針對(duì)性地分配給最高優(yōu)先級(jí)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中。

 

　　研究人員表示，這項(xiàng)研究只是更好地了解鋅金屬伴侶在鋅水平低時(shí)如何維持健康和細(xì)胞功能的第一步。但這些發(fā)現(xiàn)為了解細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)不良或缺鋅時(shí)如何利用鋅的機(jī)制鋪平了道路。進(jìn)一步研究可以幫助識(shí)別維持生命最關(guān)鍵的細(xì)胞過程，同時(shí)又有助于解決鋅缺乏對(duì)健康造成的負(fù)面影響。

 

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　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.011