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    山東省農(nóng)業(yè)科學院農(nóng)產(chǎn)品加工與營養(yǎng)研究所在WOS一區(qū)期刊Bioorganic Chemistry系統(tǒng)報道高活性荷葉堿衍生物降尿酸及其相關(guān)分子機制

    放大字體  縮小字體 時間:2022-06-21 09:54 來源:山東省農(nóng)業(yè)科學院 原文:
    核心提示:近日,山東省農(nóng)業(yè)科學院農(nóng)產(chǎn)品加工與營養(yǎng)研究所生物活性物質(zhì)與功能食品創(chuàng)新團隊在WOS一區(qū)期刊《Bioorganic Chemistry》(IF=5.275)發(fā)表研究論文。該研究系統(tǒng)報道了新型荷葉堿衍生物合成、體內(nèi)外降尿酸活性評價及其相關(guān)分子機制。
      近日,農(nóng)產(chǎn)品加工與營養(yǎng)研究所生物活性物質(zhì)與功能食品創(chuàng)新團隊在WOS一區(qū)期刊《Bioorganic Chemistry》(IF=5.275)發(fā)表題目為“Synthesis and bioactivity evaluation of novel nuciferine derivatives with antihyperuricemia and nephroprotective effects”的研究論文。該研究系統(tǒng)報道了新型荷葉堿衍生物合成、體內(nèi)外降尿酸活性評價及其相關(guān)分子機制。
     
      根據(jù)《2021年中國痛風現(xiàn)狀報告白皮書》,當前我國高尿酸血癥患者已經(jīng)高達1.77億,其中痛風患病人數(shù)約1466萬人,而且隨著人們生活水平的提高,尤其大量高嘌呤飲食的攝入,高尿酸血癥患者呈現(xiàn)明顯的上升和年輕化趨勢。2002年荷葉被列入藥食同源類產(chǎn)品目錄,荷葉堿是荷葉的主要活性成分,具有降尿酸、抗炎等作用(Food Bioscience, 2021, 44:101462.),但所需劑量明顯高于臨床藥物。
     
      該研究在前期基礎(chǔ)上以荷葉堿為先導化合物,通過化學合成手段進行分子結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計、合成荷葉堿衍生物30個。利用8.0 mg/dL尿酸誘導24 h的HK-2高表達URAT1細胞模型進行體外降尿酸活性評價篩選,結(jié)果顯示荷葉堿衍生物1j活性最強。通過腺嘌呤和氧嗪酸鉀聯(lián)合灌胃14天的方式建立高尿酸血癥小鼠模型進行體內(nèi)降尿酸活性研究,小鼠腎臟組織免疫熒光實驗結(jié)果表明,荷葉堿衍生物1j濃度依賴性地抑制URAT1和GLUT9的表達,通過抑制尿酸重吸收,促進尿酸排泄,提高尿酸排泄分數(shù),從而降低血清尿酸水平。Western-Blot實驗結(jié)果表明,荷葉堿衍生物1j通過抑制TLR4/NF-κB信號通路中上游蛋白TLR4的表達及下游蛋白IκBα和p65的磷酸化,抑制炎性因子的分泌,進而改善由于尿酸升高引起的腎臟炎癥。
     
      該論文首次對合成的新型荷葉堿衍生物的降尿酸活性進行了系統(tǒng)研究,為利用其作為先導化合物開發(fā)高效低毒的降尿酸藥物及利用荷葉開發(fā)健康功能產(chǎn)品提供了有力的數(shù)據(jù)支撐。研究生張玉凱和陳家樹為論文共同第一作者,農(nóng)產(chǎn)品加工與營養(yǎng)研究所劉超副研究員、孫金月研究員及山東師范大學劉玉法教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金項目、山東省重大科技創(chuàng)新工程項目、山東省自然科學基金項目等資助。
     
      研究亮點
     
      1. 化合物1j(104.46±4.07%)在尿酸誘導的HK-2細胞模型中的抑制作用與陽性對照藥物苯溴馬?。?01.44±6.21%)大致相同;
     
      2. 化合物1j通過抑制HK-2細胞中PI3K/Akt通路來抑制該細胞中尿酸轉(zhuǎn)運體URAT1和GLUT9的表達;
     
      3. 化合物1j可促進尿酸的排泄,從而增加體內(nèi)尿酸的排泄比例;
     
      4. 化合物1j可改善腎臟炎癥,降低腎臟中炎癥因子的表達水平;
     
      5. 化合物1j通過調(diào)節(jié)TLR4/IκBα/NF-κB信號通路從而起到腎臟保護作用。
     
      文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105916
    日期:2022-06-21
     
     
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