AKK菌介紹與宿主健康：早期定植與年齡變化
嗜黏蛋白阿克曼菌
嗜黏蛋白阿克曼菌 （Akkermansia muciniphila，A.muciniphila）是荷蘭科學(xué)家于2004年在健康人糞便中發(fā)現(xiàn)的一種新的腸道共生菌，隸屬疣微菌門（Verrucomicrobia）疣微菌綱 （Verrucomicrobiae）疣微菌科（Verrucomicrobiales）中的阿克曼屬（Akkermansia）。
A. muciniphila是一種呈卵圓形、有菌毛、無芽孢、無動(dòng)力的革蘭氏陰 性厭氧菌，單細(xì)胞長軸約 0.6~1.0μm，可單獨(dú)或成對(duì)生長，定植于人類的小腸（空腸和回腸）和大腸（盲 腸和結(jié)腸），主要棲息于結(jié)腸。
早期定制與功能
大量研究表明AKK與機(jī)體健康及免疫和代謝狀態(tài)有關(guān)，在人和動(dòng)物出生后和生命最初的幾個(gè)月內(nèi)就參與調(diào)控α-L-巖藻糖苷酶、exo- α-唾液酸苷酶、β-半乳糖苷酶和 β-己糖胺酶等糖類 化合物相關(guān)降解酶的表達(dá)。
利用母乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）在嬰幼兒腸道內(nèi)實(shí)現(xiàn) 早期存活和定植。
在嬰兒出生一年內(nèi)，該菌在腸道中的比例可達(dá)到成人水平，約占人體腸道微生物總 數(shù)的 1%~3%。
年齡與豐度變化
隨著年齡增長，AKK人體內(nèi)的豐度隨著年齡的增長而逐漸降低，而在長壽老人腸道中水平較高。
定植在動(dòng)物消化道中的AKK參與調(diào)控消化道微生物菌群的穩(wěn)態(tài)，其在消化道中分布及豐度的失衡與糖脂代謝紊亂（如肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病）及腸炎等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。
AKK與糖脂代謝紊亂
糖脂代謝紊亂（glucolipid metabolic disorders， GLMD）會(huì)引發(fā)血糖和血脂異常、肥胖、非酒精性脂 肪肝等疾病。
大量研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些糖脂代謝紊亂GLMD發(fā)生時(shí)，腸道里的AKK水平往往會(huì)下降。更直接的證據(jù)是，肥胖癥患者體內(nèi)的AKK水平跟他們空腹血糖、腰臀比甚至皮下脂肪細(xì)胞的大小都呈負(fù)相關(guān)—也就是說，AKK越少，這些問題可能就越嚴(yán)重。
反過來，像二甲雙胍這樣的降糖藥，或者特定抗生素如萬古霉素，它們不僅能治療相關(guān)疾病，還能增加腸道里AKK的數(shù)量，這進(jìn)一步說明了GLMD的藥物緩解及治療與腸道中AKK數(shù)量增加有緊密關(guān)聯(lián)。
AKK菌調(diào)節(jié)糖脂代謝的機(jī)制
改善肝臟炎癥與脂肪變性
口服補(bǔ)充AKK活菌，可以降低肝功能障礙和炎癥的相關(guān)血液標(biāo)志物水平。可以降低大鼠炎癥指標(biāo)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂多糖（LPS）和丙二醛的水平。AKK還選擇性地促進(jìn)腸道有益微生物群生長，在治療糖尿病方面顯示出與二甲雙胍相當(dāng)?shù)寞熜А?/div>
預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
補(bǔ)充AKK還能通過調(diào)節(jié)γδT17細(xì)胞和進(jìn)一步巨噬細(xì)胞極化來預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）
減輕動(dòng)脈粥樣硬化
AKK可以通過恢復(fù)腸道屏障，改善代謝性內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的炎癥，從而減輕Apoe−/−小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變。
GLP-1 （胰高血糖素樣肽-1）與P9蛋白
補(bǔ)充AKK可適度增加循環(huán)中能量代謝和食物攝入的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子—胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）。
從AKK中鑒定出一種P9蛋白，并發(fā)現(xiàn)P9是促進(jìn)糖脂代謝紊亂小鼠GLP-1分泌的原因，因此推測 P9可能是AKK調(diào)節(jié)糖脂代謝的關(guān)鍵蛋白。
因此，GLP-1和P9蛋白可能共同介導(dǎo)AKK對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用。
巴氏滅活A(yù)KK的潛力
研究發(fā)現(xiàn)，巴氏滅活后的嗜黏蛋白阿克曼菌（PAKK）仍能發(fā)揮益生效果。PAKK能改善脂質(zhì)代謝，抑制脂肪酸合成并促進(jìn)脂肪酸氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而改善肝脂肪變性，減少脂質(zhì)積累。
PAKK可以改善高能量、低蛋白飲食誘發(fā)的脂肪肝出血性綜合征（FLHS）蛋雞脂質(zhì)代謝，提高雞蛋質(zhì)量和蛋黃的脂質(zhì)含量。在糖代謝紊亂的鯉魚中，PAKK在降低血清TG和促進(jìn)糖酵解方面的作用更強(qiáng)。
AKK緩解腸道炎癥
IBD （炎癥性腸?。┡cAKK
IBD患者腸道中AKK水平下降甚至接近于零。
補(bǔ)充AKK可緩解甚至預(yù)防腸道炎癥。
體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型
AKK能減輕DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎
沙門氏菌侵染HT-29細(xì)胞的體外結(jié)腸炎模型
預(yù)防組對(duì)黏膜屏障功能（Occludin、ZO- 1 和 MUC2）和腸免疫水平（TNF-α、IL-17A 和 IL- 10）均有顯著積極效應(yīng)。
細(xì)胞外囊泡（AmEVs）抗炎作用
AKK AmEVs可被LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吸收并發(fā)揮抗炎作用；
口服AmEVs也能保護(hù)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠免受IBD 表型（如體重下降、結(jié)腸長度和結(jié)腸壁炎癥細(xì) 胞浸潤）的影響。
AKK緩解腸炎的作用機(jī)制
AKK對(duì)腸炎的緩解作用與宿主自身免疫水平有關(guān)。
IL-10-/-基因敲除小鼠飼喂AKK反而加劇炎癥。
IL-10-/-NLRP6-/-基因敲除小鼠炎癥更高。
NLRP6炎性小體活化后促進(jìn)IL-18分泌，抑制AKK定植。
過度定植的風(fēng)險(xiǎn)
AKK過度定植可能降低腸道MUC含量和緊密連接蛋白表達(dá)，打破黏蛋白分泌和降解平衡，破壞腸道屏障。
結(jié)論
直接將AKK作為益生菌補(bǔ)充時(shí)，需評(píng)估宿主腸黏膜健康狀態(tài)。
AKK增強(qiáng)腸黏膜屏障
定植于腸黏液層，利用黏蛋白為能量來源：
約14%的基因編碼黏蛋白降解酶，產(chǎn)生蛋白酶、糖苷酶、唾液酸酶和硫酸酯酶等78種。
影響腸道屏障功能：
增加腸黏膜杯狀細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)黏蛋白表達(dá)；
防止與年齡相關(guān)的結(jié)腸黏液層厚度下降，并減輕老年時(shí)的炎癥和免疫相關(guān)過程；
增強(qiáng)腸道黏膜屏障，顯著增加跨上皮間電阻，促進(jìn)腸細(xì)胞增殖、保障上皮細(xì)胞完整性和增強(qiáng)體外細(xì)胞的屏障功能，并促進(jìn)損傷部位黏膜的修復(fù)。
AKK及其EVs與腸道穩(wěn)態(tài)：
T2DM 患者糞便中AmEVs數(shù)量降低，并且補(bǔ)充AmEVs可以增強(qiáng)其腸道屏障的緊密連接功能，減少體重增加并改善葡萄糖耐 量。
對(duì)比AKK和AmEVs對(duì)HFD模型小鼠的影響，結(jié)果表明喂養(yǎng)此兩種物質(zhì)都可以改善小鼠腸道屏障的完整性、炎癥、能量平衡 和血液參數(shù)（即血脂和葡萄糖水平 ，但與AKK本身相比，AmEVs 導(dǎo)致小鼠的身體和脂肪重量損失更顯著。
AKK及其 EVs與腸道穩(wěn)態(tài)存在緊密聯(lián)系，突出了它 \們?cè)谙嚓P(guān)疾病治療中的積極作用，表現(xiàn)AmEVs在未來作為新的治療策略來增強(qiáng)腸道屏障功能的可能性。
AKK益生作用的分子機(jī)制
調(diào)節(jié)AMP活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路
AMPK：
葡萄糖和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子；
葡萄糖生成的重要抑制因子；
能量平衡的調(diào)節(jié)因子。
AKK激活A(yù)MPK：
AMPK信號(hào)通路調(diào)控糖脂代謝：
二甲雙胍、鷹茶等物質(zhì)在預(yù)防或治療代謝綜合征（MetS）的作用機(jī)制與激活A(yù)MPK途徑有關(guān)。這些物質(zhì)作用時(shí)也出現(xiàn)AKK豐度增加。這些物質(zhì)可能是通過促進(jìn)AKK的生長作用于AMPK途徑，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)。
調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)
內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ endogenous cannabinoid system，ECS）可對(duì)抗炎癥和胃腸道異常分泌，在腸道和脂肪組織的生理學(xué)中發(fā)揮重要作用，是許多消化系統(tǒng)疾病，如腸道疾病、腸易激綜合征和分泌相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。
HFD誘導(dǎo)的NASH大鼠飼喂白藜蘆醇，調(diào)節(jié)ECS，增加腸道AKK相對(duì)豐度；
直接灌胃AKK可增加HFD模型小鼠回腸中2-OG、2-AG和2-PG水平，預(yù)防肥胖；
AKK活菌、滅活菌及其衍生物對(duì)PPARs基因轉(zhuǎn)錄表現(xiàn)積極效應(yīng)。
以上研究結(jié)果說明，主要是通過影響PPARs基因的表達(dá)水平來調(diào)節(jié) ECS。另外，有研究提出乙酸通過肝臟中的AMPK介導(dǎo)上調(diào) PPARα基因和脂肪酸氧化相關(guān)蛋白來抑制體內(nèi)脂肪和肝臟脂質(zhì)的積累。乙酸作為細(xì)菌代謝物SCFAs的主要組成，這說明AKK可能主要是通過產(chǎn)生SCFAs 來促進(jìn)PPARs相關(guān)基因的表達(dá)從而調(diào)節(jié)ECS。
介導(dǎo)炎癥反應(yīng)
AKK主要是通過2種模式介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：激活TLR2受體和調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞組成。
?。?）激活TLR2受體：
在腸道中，最有代表性的模式識(shí)別受體是腸道中的Toll樣受體（ Toll-like receptor，TLRs），它可以通過識(shí)別特定生物保守分子成分激活相應(yīng)信號(hào)通路誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)的天然免疫受體，是連接特異性和非特異性免疫的橋梁。有研究顯示AKK可特異性激活 TLR2 受體。
TLR2作為 TLRs 主要類型之一，能夠通過介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)途徑來抑制下游核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor κB，NF-κB）的表達(dá)。TLR2/NF- κB 信號(hào)通路在等炎癥發(fā)生、發(fā)展等方面起關(guān)鍵作 用，與多種細(xì)胞的活動(dòng)、代謝調(diào)節(jié)等密切相關(guān)。研究表明AKK可通過激活TLR2受體抑制 NF-κB 信號(hào)通路，其中作用機(jī)制可能是與AKK處理會(huì)增加小鼠肝臟中 NF-κB 抑制蛋白—IκBα 的蛋白水平有關(guān)，此炎癥信號(hào)通路的抑制能降低炎癥因子的表達(dá)，避免炎癥性反應(yīng)持續(xù)性的發(fā)生。
另外，AKK通過調(diào)節(jié)該信號(hào)通路也能降低 TNF-α、IL-1β、IL-2 和 IFN-γ等促炎因子的表達(dá)，增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和 IL-10 等抗炎因子的表達(dá)?；谝陨辖Y(jié)果，表明AKK能夠通過調(diào)節(jié)TLR2/NF-κB 信號(hào)通路從而發(fā)揮抗炎作用，達(dá)到抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展的效果。
除此之外，僅AKK的外膜蛋白Amuc_1100也可以激活TLR2，并提高TJ 蛋白表達(dá)，使血漿脂多糖濃度正?；罱K改善高膽固醇血癥，減輕高脂血癥小鼠的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，Amuc_1100與腸上皮細(xì)胞表面的 TLR2 結(jié)合后可以激活A(yù)MPK通路，從而增加 ZO-1 的表達(dá)，并同時(shí)抑制孔隙生成蛋白 Claudin- 2 的表達(dá) ，而這種雙重調(diào)控作用在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的 同時(shí)還可以維護(hù)腸道屏障的完整性。
總之，AKK通過激活TLR2不僅能抑制 NF-κB 信號(hào)通路，還可以調(diào)節(jié) AMPK 信號(hào)通路，且AKK激活 TLR2 受體的關(guān)鍵可能是在于其外膜蛋白 Amuc_1100。
?。?）調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞組成：
圖1 嗜黏蛋白阿克曼菌作用機(jī)制示意圖[1]
AKK應(yīng)用存在的問題
安全且有效的活菌補(bǔ)充劑量范圍
短期內(nèi)安全性較好，但長期效果和安全性待評(píng)估；
補(bǔ)充劑量可能影響益生菌效應(yīng)；
宿主免疫缺陷或免疫穩(wěn)態(tài)被破壞時(shí)，可能加劇腸炎；
制備、儲(chǔ)存和胃腸道通過存活率及腸道定植率未知。
工業(yè)化生產(chǎn)工藝及成本
傳統(tǒng)培養(yǎng)方法底物利用率低，生物量低；
使用葡萄糖和N-乙酰葡糖胺作為碳源發(fā)酵培養(yǎng)，成本仍較高；
大規(guī)模、低成本、高效率培養(yǎng)仍需探索；
未列入我國《可用于食品的菌種名單》和《可用于嬰幼兒食品的菌種名單》。
結(jié)論與展望
AKK的巨大潛力：
早期腸道菌群平衡和后期機(jī)體免疫功能完善密切相關(guān)；
調(diào)節(jié)糖脂代謝、緩解腸道炎癥、增強(qiáng)腸道屏障功能；
分子機(jī)制：調(diào)控AMPK、ECS、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。
未來研究方向：
開發(fā)AKK源后生元產(chǎn)品
確定AKK活菌安全且有效的補(bǔ)充劑量范圍
實(shí)現(xiàn)低成本高密度的培養(yǎng)AKK
闡明AKK與宿主健康狀態(tài)之間相互作用機(jī)制
參考文獻(xiàn)：
席藝嘉，潘海羽，吳征林，等。嗜黏蛋白阿克曼菌對(duì)糖脂代謝和腸道健康的調(diào)控作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].食品工業(yè)科技， 2025, 46（8）：431.DOI:10.13386/j.issn1002-0306.2024060336.
日期：2025-07-21
行業(yè)：
魯公網(wǎng)安備 37060202000128號(hào)
