綠茶，在中國(guó)，乃至全世界都是一種廣受歡迎的飲料。已有諸多研究發(fā)現(xiàn)，它對(duì)各種癌癥具有一定的抑制作用，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌。綠茶對(duì)腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用主要?dú)w因于多酚類化合物，其中表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）最為重要。EGCG占綠茶兒茶素的50-80%。一杯（240毫升）綠茶中含有200-300毫克的EGCG。EGCG的抗癌作用已在流行病學(xué)、細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。而在EGCG誘導(dǎo)的抗腫瘤特性中，p53發(fā)揮了重要作用。p53通常被稱為“基因守護(hù)者”，是一種重要的腫瘤抑制因子。已知在超過50%的人類癌癥中都發(fā)現(xiàn)了p53突變。然而，關(guān)于EGCG如何與p53相互作用的分子機(jī)制尚不清楚。

 

　　北京時(shí)間2月13日，發(fā)表在《Nature Communications》上的一項(xiàng)最新研究中，來自美國(guó)倫斯勒理工學(xué)院生物科學(xué)系王春雨教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了p53和EGCG之間存在一種前所未知的直接相互作用，并解釋了EGCG如何增強(qiáng)p53的抗癌活性，從而為開發(fā)抗癌藥物指明了新靶點(diǎn)。

 

　　王春雨是利用核磁共振波譜研究阿爾茨海默癥和癌癥具體機(jī)制的專家，他將p53描述為人類癌癥中最重要的蛋白質(zhì)。

 

　　p53有幾個(gè)眾所周知的抗癌功能，包括阻止細(xì)胞生長(zhǎng)以允許DNA修復(fù)、激活DNA修復(fù)，以及在DNA損傷無法修復(fù)時(shí)啟動(dòng)稱為凋亡的程序性細(xì)胞死亡。p53的一端被稱為N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）。NTD是一種無序蛋白質(zhì)，與許多蛋白質(zhì)相互作用，作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的樞紐。因此，它可能發(fā)揮多種功能。

 

　　已有研究發(fā)現(xiàn)，EGCG和p53之間的相互作用防止了蛋白質(zhì)的降解。在通常情況下，當(dāng)p53在體內(nèi)產(chǎn)生后，在NTD與一種稱為MDM2的蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，會(huì)介導(dǎo)p53的泛素化和降解。MDM2已被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中突變與擴(kuò)增，其擴(kuò)增與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MDM2獨(dú)立于泛素化，而且它通過阻止一般轉(zhuǎn)錄因子與NTD結(jié)合來抑制轉(zhuǎn)錄。EGCG對(duì)人癌細(xì)胞的凋亡作用與其干擾MDM2介導(dǎo)的p53泛素化有關(guān)。在最近一項(xiàng)研究中，從2295種植物化學(xué)物質(zhì)庫中鑒定出EGCG是p53-MDM2相互作用的抑制劑。

 

　　在這項(xiàng)新研究中，研究人員通過使用表面等離子共振（SPR）和STD-NMR測(cè)定，確定了p53的NTD為主要的EGCG結(jié)合位點(diǎn)，與MDM2結(jié)合位點(diǎn)重合。EGCG通過與NTD的結(jié)合，破壞了p53-MDM2的相互作用，并抑制了由MDM2介導(dǎo)的p53的泛素化，MDM2是p53的主要降解途徑。這些結(jié)果為EGCG誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制以及EGCG在癌癥預(yù)防和潛在療效方面提供了更多細(xì)節(jié)。

 

　　王春雨說：“EGCG和MDM2都結(jié)合在p53的N末端結(jié)構(gòu)域的同一位置，因此EGCG與MDM2互為競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。當(dāng)EGCG與p53結(jié)合時(shí)，該蛋白質(zhì)不會(huì)通過MDM2降解，因此p53的水平會(huì)隨著與EGCG的直接相互作用而增加，這意味著更多的p53具有抗癌功能。這是非常重要的相互作用。 ”

 

　　論文鏈接：

 

　　https://www.nature.com/articles/s41467-021-21258-5