近日，姜雨教授團隊在基因組學(xué)研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，成功鑒定出能夠顯著影響家牛體型和生長速度的關(guān)鍵基因突變。相關(guān)研究成果已發(fā)表于國際知名期刊《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》（GPB），為肉牛高效育種提供了精準(zhǔn)的靶點，同時也能用于其他畜禽的體型改良。

 

　　研究團隊基于現(xiàn)有基因組數(shù)據(jù)，創(chuàng)新性地采用祖先重組圖分析方法，追溯了家牛基因組變異過去約1000年的變化特征，鎖定了與體型增加緊密相關(guān)的LCORL和STC2兩個基因座。在中歐地區(qū)西門塔爾和夏洛萊肉牛品種中發(fā)現(xiàn)位于LCORL基因的移碼突變（rs384548488，ACT→A），其日增重平均增加了71克。該變異導(dǎo)致LCORL基因的一種轉(zhuǎn)錄本（PALI2）丟失PIP功能域，從而顯著減弱PRC2復(fù)合物介導(dǎo)的H3K27me3修飾，加速個體生長。在中歐山地血統(tǒng)的原始褐牛及其衍生品種中，該等位基因接近固定，而在英國肉牛中幾乎缺失，體現(xiàn)了近期的人工選擇即能在品種間刻畫出強烈的等位基因頻率差異。為驗證這些基因變異的功能，研究人員在小鼠中使用CRISPR?Cas9技術(shù)模擬家牛中的rs384548488突變，證實純合突變小鼠九周齡體重平均增幅可達(dá)約11%，且組織H3K27me3水平顯著下降，揭示了突變通過影響組蛋白修飾而促進(jìn)生長的分子機制。

 

　　該研究最引人矚目的發(fā)現(xiàn)之一是，導(dǎo)致LCORL基因中PIP結(jié)構(gòu)域丟失的突變不僅在家牛群體中呈現(xiàn)顯著的受選擇模式，而且在綿羊、山羊、豬、馬、犬、兔和雞等七個馴化物種中以相似的形式獨立出現(xiàn)，構(gòu)成了橫跨八大經(jīng)濟動物的趨同受選擇景觀。在豬中，與之功能等效的變異是rs69723117，歐洲主要肉用商用品系比如杜洛克豬、約克夏豬、長白豬，幾乎全部固定該等位基因。而亞洲及歐洲野豬中僅在一只烏克蘭野豬檢測到該突變，體現(xiàn)了強烈的育種選擇。家養(yǎng)綿羊中導(dǎo)致LCORL基因丟失PIP結(jié)構(gòu)域丟失的突變，則是在6號染色體38076935?38076936 bp 位置上的10 bp 缺失。野生綿羊中未檢測到該突變。具有該突變型等位基因的美利奴羊群體在LCORL基因座呈現(xiàn)出顯著延長的單倍型片段，表明近期的選擇清掃特征。在兔中，2號染色體8433339 bp位置是一個導(dǎo)致LCORL基因丟失PIP結(jié)構(gòu)域的插入突變。該突變在大體型的新西蘭大白兔和巨型花明兔中幾乎固定，但是在體型較小的荷蘭兔中頻率只有0.11。雞群體內(nèi)出現(xiàn)了無義突變rs317817652，該變異在紅原雞的滇南亞種中頻率約0.19，而在其他四個亞種中缺失。中國地方雞的全基因組關(guān)聯(lián)分析表明，攜帶該等位基因的個體在多個生長性狀上具有統(tǒng)計學(xué)顯著的增大效應(yīng)。此外，在山羊、馬和犬的基因組中亦檢測到導(dǎo)致LCORL的PIP結(jié)構(gòu)域完全丟失的截短突變，既往研究報道這些突變分別與山羊肩高、馬體尺和狗體型增大相關(guān)。綜合來看，在牛、綿羊、山羊、豬、馬、犬、兔和雞中，LCORL基因丟失PIP結(jié)構(gòu)域趨同導(dǎo)致個體生長增加。這種反復(fù)獨立的遺傳變異強調(diào)了其在家養(yǎng)動物生長性狀中的高可重復(fù)性與高安全性，為基因編輯育種提供了寶貴的天然模板。

 

　　除LCORL外，作者還在英國海福特和安格斯肉牛中發(fā)現(xiàn)位于STC2基因的錯義突變A60P（rs42661323），與不含此基因突變的相比，其日增重平均增加了31克。STC2蛋白作為胰島素樣生長因子活性負(fù)調(diào)控因子，其A60P替換預(yù)計削弱與PAPPA蛋白的結(jié)合，降低對IGF信號的抑制。在基因編輯小鼠中，這一單堿基替換同樣表現(xiàn)出劑量依賴的體重和體長增長，純合突變小鼠九周齡體重大約增加11%。

 

　　該研究從基因至個體、從家畜到嚙齒動物的系統(tǒng)驗證充分說明：LCORL移碼突變和STC2錯義突變共同構(gòu)成了影響哺乳動物體型的關(guān)鍵遺傳因素，其中前者通過八個家養(yǎng)物種的平行基因截短事件彰顯了突變性狀選擇的高可重復(fù)性，后者則揭示了生長軸另一層面的調(diào)控潛力。作者指出，這兩處天然變異既來源于長期人工選擇，又在功能驗證中顯示出安全且顯著的表型增益，因而為未來基于基因編輯的精準(zhǔn)育種提供了可直接轉(zhuǎn)化的候選位點，同時也為理解生長相關(guān)基因在不同物種間的適應(yīng)性演化提供了新范式。該研究由姜雨教授主導(dǎo)，博士生白鳳庭和博士后蔡鈺東為共同第一作者，得到國家重點研發(fā)計劃（2022YFF1000100, 2023YFD1300402）、國家自然科學(xué)基金（U21A20120）和陜西省畜禽育種“兩鏈”融合重點項目（2022GD-TSLD-46-0401）的資助。

 

　　原文鏈接：https://academic.oup.com/gpb/advance-article/doi/10.1093/gpbjnl/qzaf025/8081792