工業(yè)化與生活模式轉(zhuǎn)變導(dǎo)致代謝性疾病激增，預(yù)計(jì)2045年全球糖尿病患者將達(dá)7.84億，其并發(fā)癥糖尿病腎?。―KD）作為慢性腎病主因，通過(guò)高血糖驅(qū)動(dòng)的代謝紊亂使終末期腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)增10倍，并占全球慢性腎病病例的25%-40%，構(gòu)成重大健康威脅。

 

　　飲食模式的西化以高糖、高脂、低纖維為特征，顯著重塑了人類腸道菌群結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致微生物多樣性銳減及功能失衡。這種生態(tài)紊亂通過(guò)多重機(jī)制加劇代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)：菌群代謝產(chǎn)物譜改變可誘發(fā)胰島素抵抗，腸道屏障功能受損引發(fā)內(nèi)毒素移位，慢性低度炎癥反應(yīng)持續(xù)損傷胰腺β細(xì)胞及腎臟組織。值得注意的是，發(fā)展中國(guó)家群體因膳食纖維攝入量較高，其腸道菌群多樣性及短鏈脂肪酸（SCFAs）產(chǎn)生菌豐度普遍優(yōu)于發(fā)達(dá)國(guó)家，這與其較低的代謝綜合征發(fā)病率存在顯著關(guān)聯(lián)。

 

　　疣微菌門核心成員Akkermansia muciniphila（AKK）因其獨(dú)特的生態(tài)調(diào)節(jié)功能脫穎而出。作為健康腸道黏膜的“守門菌”，AKK通過(guò)降解黏蛋白產(chǎn)生SCFAs，不僅為腸上皮細(xì)胞提供能量底物，更經(jīng)FFAR2/3受體信號(hào)通路激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），構(gòu)建腸道免疫穩(wěn)態(tài)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AKK豐度與肥胖、糖尿病發(fā)病率呈顯著負(fù)相關(guān)，而補(bǔ)充該菌可顯著改善超重/肥胖人群的胰島素敏感性（HOMA-IR降低27%）、降低血漿總膽固醇（降幅達(dá)15%），并恢復(fù)腸道屏障完整性。這種“菌群-代謝物-宿主”的交互作用網(wǎng)絡(luò)，使AKK成為干預(yù)代謝性疾病及糖尿病腎?。―N）的理想靶點(diǎn)，其通過(guò)調(diào)節(jié)腸道生態(tài)平衡阻斷代謝綜合征-慢性腎病惡性循環(huán)的潛力亟待深入挖掘。

 

 

　　南昌大學(xué)聶少平團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型，將六周齡SPF級(jí)雄性C57BL/6（Lepr）wt/wt野生型小鼠與BKS-Leprem2Cd479db/Gpt（db/db）糖尿病模型小鼠分為三組，在嚴(yán)格控制的飼養(yǎng)條件下（12小時(shí)光照-黑暗循環(huán)，濕度50±10%，溫度23±2°C），對(duì)野生型對(duì)照組（n=10）和db/db模型組（n=12）給予溶劑，而對(duì)AKK干預(yù)組（n=11）每日灌胃1.0×109 CFU AKK懸液（AKK為善恩康自主研發(fā)的AKK PROBIO菌，保藏編號(hào)為CGMCC No.20955），持續(xù)8周。研究監(jiān)測(cè)了小鼠的代謝指標(biāo)（體重、空腹血糖、葡萄糖耐量）、腎功能（血尿素氮、血清肌酐、尿白蛋白及尿白蛋白肌酐比）、氧化應(yīng)激與炎癥指標(biāo)（丙二醛、抗氧化酶活性、炎癥因子表達(dá)），并分析了腸道菌群變化。

 

 

　　本研究對(duì)db/db糖尿病小鼠實(shí)施了為期8周的AKK菌口服干預(yù)，并每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)代謝指標(biāo)變化。結(jié)果顯示，隨著治療周期延長(zhǎng)，AKK干預(yù)組小鼠的空腹血糖水平呈現(xiàn)漸進(jìn)式下降趨勢(shì)，至干預(yù)結(jié)束時(shí)較模型組顯著降低（p<0.0001），表明AKK具有持續(xù)穩(wěn)定的降糖作用。盡管葡萄糖耐量試驗(yàn)（GTT）結(jié)果未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.098），但曲線趨勢(shì)顯示AKK干預(yù)可輕微改善葡萄糖代謝能力。

 

　　在治療后測(cè)量了小鼠的血脂水平。AKK顯著降低了小鼠血清中甘油三酯（TG）（F （2,21） = 195.8, p < 0.0001）、總膽固醇（TC）（F （2,21） = 73.71, p < 0.0001）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（F （2,21） = 331.9, p < 0.0001），并增加了高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平（F （2,21） = 125.6）。

 

 

　　本研究通過(guò)建立DKD模型，證實(shí)db/db小鼠的腎功能指標(biāo)顯著異常：與野生型小鼠相比，其血尿素氮（BUN，F(xiàn)（2,21）=69.78，p<0.0001）、血清肌酐（F（2,21）=180.4，p<0.0001）及尿白蛋白（F（2,21）=605.7，p<0.0001）水平均大幅升高，明確提示腎臟損傷。經(jīng)8周AKK干預(yù)后，上述指標(biāo)均顯著改善，表明AKK治療可有效逆轉(zhuǎn)DKD相關(guān)的腎功能異常。尤其值得注意的是，作為評(píng)估微量白蛋白尿的核心診斷指標(biāo)，尿白蛋白肌酐比（UACR）在模型組中呈現(xiàn)極端升高（F（2,21）=249.6，p<0.0001），而AKK干預(yù)使其水平顯著回落……

 

 

　　本研究表明AKK治療顯著DKD小鼠腎臟的氧化應(yīng)激狀態(tài)。與野生型小鼠相比，db/db模型組小鼠腎臟中丙二醛（MDA，反映脂質(zhì)過(guò)氧化水平）含量顯著升高，而AKK干預(yù)后MDA水平顯著降低（F（2,21）=23.01, p<0.0001, AKK組vs模型組p<0.01）。同時(shí)，模型組小鼠腎臟的超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性均較野生型顯著下降，但AKK治療顯著恢復(fù)了這三種關(guān)鍵抗氧化酶的活性（SOD：F（2,21）=53.90, p<0.0001，AKK組vs模型組p<0.001；CAT：F（2,21）=21.58, p<0.0001，p<0.05；GSH-Px：F（2,21）=32.79, p<0.0001，p<0.05）。

 

 

　　研究發(fā)現(xiàn)，AKK通過(guò)抑制TLR4/NF-κB炎癥通路，顯著降低腎臟中TLR4受體及磷酸化NF-κB水平，阻斷炎癥信號(hào)激活；同時(shí)下調(diào)MMP9表達(dá)（F（2,6）=9.705, p<0.05），抑制炎癥巨噬細(xì)胞遷移。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，AKK減少NF-κB核轉(zhuǎn)位，降低其轉(zhuǎn)錄活性，并顯著降低腎臟中TNF-α（降低59.2%）、IL-1β（降低62.4%）、IL-6及MMP9蛋白水平（p<0.05-0.0001）。

 

　　研究通過(guò)主坐標(biāo)分析（PCoA）和非度量多維尺度分析（NMDS）對(duì)小鼠腸道菌群進(jìn)行物種水平的降維分析，結(jié)果顯示AKK干預(yù)組與模型組的腸道菌群結(jié)構(gòu)存在顯著差異。進(jìn)一步分析表明，AKK干預(yù)顯著增加了腸道菌群的物種豐富度，這一點(diǎn)通過(guò)豐度覆蓋估計(jì)器（ACE）指數(shù)（p < 0.05）和觀測(cè)到的物種數(shù)量得到了證實(shí)，表明AKK對(duì)腸道微生態(tài)具有調(diào)節(jié)作用。

 

　　AKK動(dòng)態(tài)改善腸道生態(tài)穩(wěn)定性

 

　　研究動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了野生型對(duì)照組、db/db模型組及AKK干預(yù)組三組小鼠在干預(yù)前、干預(yù)期間及干預(yù)后的腸道菌群多樣性變化。結(jié)果顯示，AKK干預(yù)顯著改善了腸道微生態(tài)失衡，具體表現(xiàn)為干預(yù)后AKK干預(yù)組的α多樣性指標(biāo)（包括ACE、Chao1、sobs、Shannon、invsimpson、Shannoneven、Simpsoneven、Pielou's evenness及系統(tǒng)發(fā)育多樣性）均顯著高于db/db模型組（所有p<0.01，Simpsoneven除外，p<0.05），而反映優(yōu)勢(shì)菌群集中度的Simpson指數(shù)則顯著降低（p<0.01），表明AKK干預(yù)有效提升了菌群豐度、均勻度及系統(tǒng)發(fā)育多樣性。值得注意的是，在干預(yù)前及干預(yù)期間，AKK組與模型組的各項(xiàng)菌群指標(biāo)并無(wú)顯著差異，但隨著干預(yù)的持續(xù)進(jìn)行，db/db小鼠的菌群多樣性呈現(xiàn)出進(jìn)行性下降的趨勢(shì)，而AKK干預(yù)則成功遏制了這一趨勢(shì)，有效維持了腸道生態(tài)的穩(wěn)定性。

 

　　通過(guò)分析AKK對(duì)腸道微生物的調(diào)控方向與微生物-代謝參數(shù)相關(guān)性，揭示了其腎臟保護(hù)作用的潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，AKK干預(yù)后，與腎功能參數(shù)呈負(fù)相關(guān)的Duncaniella muris豐度顯著上調(diào)，而與代謝參數(shù)呈正相關(guān)的s_unclassified_f_Lachnospiraceae豐度被下調(diào)。這種調(diào)控方向與微生物-代謝參數(shù)相關(guān)系數(shù)符號(hào)的一致性表明，AKK并非隨機(jī)改變菌群結(jié)構(gòu)，而是通過(guò)選擇性調(diào)節(jié)特定菌屬（如促進(jìn)有益菌Duncaniella muris、抑制潛在有害菌Lachnospiraceae科未分類菌）來(lái)改善代謝紊亂和腎功能損傷。

 

　　南昌大學(xué)聶少平團(tuán)隊(duì)研究證實(shí)，AKK通過(guò)腸-腎軸多靶點(diǎn)調(diào)控顯著改善db/db小鼠DKD：該菌株可抑制腎臟氧化應(yīng)激（降低MDA水平、恢復(fù)SOD/CAT/GSH-Px活性）與炎癥反應(yīng)（阻斷TLR4/NF-κB通路、下調(diào)TNF-α/IL-1β/MMP9表達(dá)），同時(shí)緩解腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化病理改變，最終逆轉(zhuǎn)腎功能損傷（改善BUN/Scr/尿白蛋白指標(biāo)）。機(jī)制研究表明，AKK通過(guò)重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)（富集Duncaniella muris、抑制Lachnospiraceae）構(gòu)建菌群-代謝物-宿主軸，為微生物靶向干預(yù)代謝性腎病提供新策略。