近日，動(dòng)科學(xué)院蔡傳江副教授在國(guó)際知名學(xué)術(shù)刊物《Advanced Science》（中科院一區(qū)TOP期刊，影響因子14.1）在線(xiàn)發(fā)表了題為“Zinc Alleviates Gut Barrier Dysfunction by Promoting the Methylation of AKT”的重要研究成果。

 

　　仔豬腸道屏障功能障礙是誘發(fā)腸道炎癥性疾病的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅養(yǎng)殖健康。鋅作為核心調(diào)控因子，被證實(shí)可通過(guò)增強(qiáng)腸道上皮發(fā)育與屏障完整性減輕炎癥損傷。AKT作為關(guān)鍵調(diào)控樞紐，不僅促進(jìn)緊密連接蛋白的合成與定位，還能抑制上皮細(xì)胞凋亡并加速損傷修復(fù)。而氧化鋅和低蛋白日糧作為預(yù)防斷奶仔豬腹瀉的重要營(yíng)養(yǎng)措施，是否通過(guò)AKT信號(hào)通路調(diào)控仔豬腸道屏障功能，以及低蛋白日糧是由于缺乏哪些氨基酸發(fā)揮主要效應(yīng)仍不明確。

 

　　首先，在動(dòng)物模型層面，研究團(tuán)隊(duì)基于斷奶仔豬腹瀉模型發(fā)現(xiàn)：連續(xù)5天補(bǔ)充氧化鋅（ZnO）顯著提高結(jié)腸組織Zn水平，顯著降低結(jié)腸組織中促炎因子的表達(dá)水平，同時(shí)提升抗炎因子的表達(dá)。此外，ZnO對(duì)仔豬腸道屏障展現(xiàn)出顯著的保護(hù)效能：不僅顯著上調(diào)了腸道緊密連接蛋白的表達(dá)，還在組織學(xué)上有效緩解腸道損傷、減少腹瀉癥狀的作用。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序揭示，ZnO處理顯著激活了腸道組織中PI3K-AKT信號(hào)通路。鋅離子的這一生物學(xué)效應(yīng)在小鼠DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型中通過(guò)ZnO納米顆粒（ZnO NPs）干預(yù)實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證，進(jìn)一步印證了鋅對(duì)腸道屏障的關(guān)鍵保護(hù)作用。

 

　　在分子機(jī)制層面，研究發(fā)現(xiàn)鋅激活A(yù)KT通路不依賴(lài)經(jīng)典的鋅感知蛋白（如GPR39、ZIP家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），而通過(guò)新鑒定的鋅伴侶蛋白ZNG1及其靶向遞送的甲硫氨酸氨基肽酶metaP1發(fā)揮作用。研究結(jié)果顯示，不同鋅鹽（ZnSO4、ZnCl2、Zn（NO3）2）處理均可顯著促進(jìn)腸上皮細(xì)胞中AKT關(guān)鍵位點(diǎn)（Ser473、Thr308）的磷酸化水平以及下游mTORC1信號(hào)的激活，敲低ZNG1或metaP1后該效應(yīng)被完全抑制。進(jìn)一步研究顯示，ZNG1-metaP1軸的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸（Met）水平明顯增加，進(jìn)而通過(guò)提高甲基供體SAM的水平促進(jìn)PRMT5介導(dǎo)的AKT蛋白R(shí)15和R391位點(diǎn)的SDMA修飾。通過(guò)構(gòu)建AKT甲基化位點(diǎn)突變體（R15K/R391K）進(jìn)一步證實(shí)了該修飾對(duì)AKT膜定位及與mTORC2組分SIN1的結(jié)合具有決定性作用。

 

　　仔豬飼養(yǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與高蛋白日糧（組氨酸0.46%）相比，低蛋白日糧（組氨酸0.38%）飼喂組仔豬結(jié)腸Akt活性提高，ZO-1，Occludin和clandin-1緊密連接蛋白表達(dá)提高。在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步揭示了氨基酸微環(huán)境對(duì)鋅離子效應(yīng)的調(diào)控機(jī)制：篩選出組氨酸可通過(guò)螯合細(xì)胞內(nèi)鋅離子，抑制ZNG1-metaP1軸活性，進(jìn)而阻斷AKT甲基化與激活。小鼠腸炎模型顯示，組氨酸攝入增多時(shí)，鋅對(duì)腸道屏障的保護(hù)作用明顯減弱，這提示組氨酸與鋅的比例在腸道健康的維持中至關(guān)重要。雙因素交叉實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一現(xiàn)象，低組氨酸、高鋅組表現(xiàn)出更明顯的腸道屏障保護(hù)效應(yīng)和更強(qiáng)的AKT活化水平。這一結(jié)果不僅凸顯了鋅在維護(hù)仔豬腸道屏障中的關(guān)鍵作用，也強(qiáng)調(diào)了組氨酸作為重要調(diào)節(jié)因子，其與鋅的平衡對(duì)腸道健康的顯著影響，同時(shí)揭示了飼料中氨基酸組成對(duì)仔豬腸道屏障功能的重要意義。

 

　　綜上，本研究通過(guò)仔豬、小鼠及細(xì)胞模型，系統(tǒng)闡明了鋅通過(guò)“ZNG1–metaP1–SAM–PRMT5–AKT”信號(hào)軸特異性激活A(yù)KT通路，從而發(fā)揮保護(hù)仔豬腸道屏障功能的重要作用；同時(shí)揭示了組氨酸與鋅在仔豬腸道屏障調(diào)節(jié)中存在競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的現(xiàn)象，及其對(duì)AKT活性的重要調(diào)控效應(yīng)，為以鋅為基礎(chǔ)、兼顧組氨酸平衡的仔豬精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)策略提供了關(guān)鍵理論支撐，也為仔豬腸道屏障功能相關(guān)疾病的防治提出了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點(diǎn)。

 

　　中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)譙仕彥院士、西北農(nóng)林科技大學(xué)鄧露教授和褚瑰燕教授為本文的共同通訊作者，蔡傳江副教授、博士生鄭祎寧和孫博為共同第一作者。西北農(nóng)林科技大學(xué)姚軍虎教授為項(xiàng)目研究提供了寶貴支持和協(xié)助。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金《鋅/組氨酸介導(dǎo)mTOR通路調(diào)控仔豬腹瀉的機(jī)制》（項(xiàng)目編號(hào)32472936）的資助。

 

　　全文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508280