近期，聶堯教授課題組針對酶不對稱催化的選擇性理解與改造的研究進展進行了系統(tǒng)綜述，以“Computer-aided understanding and engineering of enzymatic selectivity”為題正式發(fā)表于Biotechnology Advances（IF=14.227）（https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2021.107793）。

 

　　酶具有化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性，因而能夠?qū)崿F(xiàn)手性分子的不對稱合成。然而，由于天然存在的酶通常表現(xiàn)出低活性或低選擇性，理解酶的選擇性并對其調(diào)控具有一定挑戰(zhàn)。高性能計算機和高精度計算方法的進步為本領(lǐng)域提供了新的思路。對此，聶堯教授課題組基于不對稱酶催化的整個循環(huán)過程，綜述了計算機輔助理解和改造酶選擇性的相關(guān)內(nèi)容。

 

　　文章首先詳細闡述混合量子力學/分子力學方法（QM/MM）、量子化學團簇方法（QM-Cluster）兩種最常用的QM計算方法在酶選擇性理論計算中的應用，對酶促不對稱催化機制的理解將有助于酶選擇性的調(diào)控。其次，酶活性口袋中關(guān)鍵殘基與底物之間復雜而精確的相互作用網(wǎng)絡(luò)是支持精準催化不對稱反應的分子基礎(chǔ)。根據(jù)這一思想，總結(jié)了酶-配體相互作用指導酶選擇性改造策略：①基于活性口袋的改造策略，②基于不對稱催化機制的酶-配體相互作用的從頭酶設(shè)計。最后，分析了酶通道改造對酶選擇性的影響。比如，調(diào)整酶通道中殘基的側(cè)鏈尺寸以接受大位阻的手性底物，從而增強對高附加值的手性底物的酶選擇性；或者重塑酶通道中關(guān)鍵殘基的空間排布以控制手性底物進入活性中心的pro-S/R取向，最終調(diào)節(jié)甚至反轉(zhuǎn)酶的選擇性。

 

　　聶堯教授和徐巖教授為共同通訊作者，2019級博士研究生伍倫杰為論文第一作者。本項工作得到國家自然科學基金（21676120、31872891）、國家輕工技術(shù)與工程一流學科自主課題（LITE2018-09）等項目的聯(lián)合資助。