AMPK是調(diào)節(jié)生物能量代謝的核心分子之一，是治療代謝疾病的重要靶點(diǎn)。AMPK感知細(xì)胞代謝狀況，葡萄糖、ATP等缺乏引起AMPK激活1，促進(jìn)細(xì)胞中能量的產(chǎn)生，并抑制各種消耗能量的生理過程，從而維持細(xì)胞的代謝穩(wěn)態(tài)。但是人們對(duì)于抑制AMPK活性的負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制卻知之甚少，缺乏對(duì)于AMPK信號(hào)通路調(diào)控方式的全面認(rèn)識(shí)。研究能量過剩如何抑制AMPK信號(hào)通路，不僅能夠幫助我們?nèi)媪私釧MPK信號(hào)通路的調(diào)控，而且對(duì)于探尋肥胖、2型糖尿病等代謝疾病的分子機(jī)制和治療策略具有重要意義。

 

　　2021年1月4日，未來技術(shù)學(xué)院肖瑞平課題組在Molecular Cell雜志在線發(fā)表了題為“Negative Regulation of AMPK Signaling by High Glucose via E3 Ubiquitin Ligase MG53”的文章，報(bào)道了高糖抑制AMPK活性的調(diào)節(jié)機(jī)制，為能量過剩引起的代謝紊亂，特別是骨骼肌的代謝失調(diào)提供了新的理論。

 

　　該研究發(fā)現(xiàn)高糖對(duì)于AMPK的催化亞基AMPKα的蛋白水平和激酶活性具有雙重的抑制作用。首先，高糖刺激沒有造成ATP水平的升高，而是AMP/ATP以及ADP/ATP的比值有瞬時(shí)的升高，因此ATP不是高糖對(duì)AMPK信號(hào)產(chǎn)生抑制的原因。但是高糖促進(jìn)了細(xì)胞中活性氧（ROS）的生成。升高的ROS 激活A(yù)KT，使得AMPKα的第485/491位點(diǎn)的絲氨酸（在AMPKα1中是S485,在AMPKα2中是S491）被AKT磷酸化。而S485/491位點(diǎn)的磷酸化促進(jìn)了AMPKα招募骨骼肌中高表達(dá)的E3泛素化連接酶MG53。肖瑞平課題組前期研究表明MG53在代謝綜合征的病人和動(dòng)物模型中表達(dá)水平增高，并干擾胰島素信號(hào)通路2,3。在本項(xiàng)研究中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與AMPKα結(jié)合的MG53催化了AMPKα第470位點(diǎn)賴氨酸的泛素化，并導(dǎo)致AMPKα的泛素化依賴性降解，使得AMPKα蛋白水平降低。另外，ROS還引起AMPKα與其上游激酶LKB1的解離，導(dǎo)致AMPKα第172位點(diǎn)蘇氨酸的磷酸化水平下降，造成AMPKα的活性降低?？傊?，這一工作揭示了高糖引起的ROS抑制AMPK的全新信號(hào)通路，以及該新通路對(duì)于維持骨骼肌細(xì)胞能量代謝穩(wěn)態(tài)的重要作用。

　　

　　圖1.高糖對(duì)于AMPK的負(fù)調(diào)控機(jī)制

 

　　北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所博士研究生姜鵬、前沿交叉學(xué)科研究院生命科學(xué)聯(lián)合中心博士研究生任樂姣和支麗是該論文的共同第一作者，肖瑞平教授及胡新立副研究員擔(dān)任論文的共同通訊作者。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科委和北京市自然科學(xué)基金委的支持。

 

　　文章鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765（20）30900-X

 

　　1 Lin, S. C. & Hardie, D. G. AMPK: Sensing Glucose as well as Cellular Energy Status. Cell metabolism 27, 299-313, doi:10.1016/j.cmet.2017.10.009 （2018）。

 

　　2 Song, R. et al. Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders. Nature 494, 375-379, doi:10.1038/nature11834 （2013）。

 

　　3 Yi, J. S. et al. MG53-induced IRS-1 ubiquitination negatively regulates skeletal myogenesis and insulin signalling. Nature communications 4, 2354, doi:10.1038/ncomms3354 （2013）。